幼児期および晩期乳児期の神経型のセロイドリポフスノーゼ（NCL）は、中枢神経系（CNS）に影響を及ぼすリソソーム蓄積症である。乳児型のNCL（INCL）はPPT1遺伝子の突然変異によって誘導され、後期乳児NCL（LINCL）はTPP1遺伝子の突然変異によっておきる。 PPT1またはTPP1酵素機能の欠損は、患者細胞において病理学的なリポフスチン様物質のリソソーム蓄積をもたらす。現在、NCLsには小分子の薬物治療は存在しない。
我々は、3人の患者の皮膚線維芽細胞株から誘導された人工多能性幹細胞（iPSC）を作製し、さらにそれらを神経幹細胞（NSC）に分化させた。これらの新たな疾患モデルを用いて、δ-トコフェロール（DT）及びヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HPBCD）の酵素補充療法を対照として評価を行なった。関連性のある組換え酵素またはDTによる治療は、疾患モデル細胞において脂質の蓄積およびリソソームの拡大を有意に改善した。 δ-トコフェロールとHPBCDとの併用療法は、単独療法として使用される両方の薬物の効果と比較して、その効果をさらに改善した。
この結果は、これらの患者iPSC細胞由来NCL NSCが、疾患の病態生理学および医薬品開発の研究に使用可能な特徴的な疾患表現型を伴った有効な細胞ベースの疾患モデルであることを実証している。
参考論文
Neural stem cells for disease modeling and evaluation of therapeutics for infantile (CLN1/PPT1) and late infantile (CLN2/TPP1) neuronal ceroid lipofuscinoses.
Sima N1,2, Li R1, Huang W1,2, Xu M1, Beers J3, Zou J3, Titus S1, Ottinger EA1, Marugan JJ1, Xie X2, Zheng W4.
Author information
1 National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health, 9800 Medical Center Drive, Bethesda, MD, 20892, USA.
2 Department of Gynecologic Oncology, Women’s Reproductive Health Laboratory of Zhejiang Province, Women’s Hospital, School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou, Zhejiang, People’s Republic of China.
3 iPSC core, National Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA.
4 National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health, 9800 Medical Center Drive, Bethesda, MD, 20892, USA.
Orphanet Journal of Rare Diseases201813:54 April 2018
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