ニーマンピック病C型 (NPC) は、エンドライソゾーム内に遊離型コレステロールが蓄積する難治性の神経変性疾患であり、重篤な神経症状や肝脾腫を呈するが、いまだ有効な治療法は確立されていない。近年、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン (HPβCD) がNPCの治療薬として臨床応用されているが、HPβCDの体内動態プロファイルが芳しくないため、大量のCDが必要であることや聴覚障害の副作用が問題となっている。そこで筆者らは、薬物動態および体内分布プロファイルが優れた新規βCDポリマープロドラック(ORX-301)を開発した。ORX-301は、血中滞留性の向上を企図して高分子量にβCDポリマー化し、さらに細胞内酸性環境でポリマー架橋部位が切断されるようにケタール結合を導入した。
ORX-301の皮下投与は、HPβCDと比較して、①AUCやバイオアベイラビリティーの値を改善、②神経行動学的スコアを向上、③生存率の延長などを示した。さらに重要なことに、ORX-301は、HPβCDで十分な効果を示す値(4000mg/kg)の1/5量(800mg/kg)で上記の効果を示した。
以上の知見より、βCDポリマープロドラック(ORX-301)は、新規NPC治療薬になり得ることが示された。
参考文献
Linear Cyclodextrin Polymer Prodrugs as Novel Therapeutics for Niemann-Pick Type C1 Disorder
A. Kulkarni1, P. Caporali2, A. Dolas3, S. Johny3, S. Goyal3, J. Dragotto2, A. Macone4, R. Jayaraman5, M. T. Fiorenza2,6
1 Aten Porus Lifesciences, Bangalore, 560068, India. aditya@atenporus.com.
2 Department of Psychology, Division of Neuroscience, Sapienza University, Rome, Italy.
3 Aten Porus Lifesciences, Bangalore, 560068, India.
4 Department of Biochemical Sciences “A. Rossi Fanelli”, Sapienza University of Rome, Rome, Italy.
5 TheraIndx Lifesciences Pvt Ltd., Bangalore, 562123, India.
6 IRCCS Fondazione Santa Lucia, Via del Fosso Fiorano 64, 00179, Rome, Italy.
Sci. Rep., 8, Article number: 9547 (2018). doi: 10.1038/s41598-018-27926-9.
Current Impact Factor of 4.259 (2017 Journal Citation Reports)