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エンドサイトーシスにおける複雑な多型遺伝子は乳がん治療としてα-シクロデキストリンを提示する

2018.7.4

ほとんどの乳がんの死亡は、転移及び放射線治療や重大な副作用を伴う細胞傷害性薬物を越えた治療の選択肢によって引き起こされ、多くの患者にとって有効でない、または無効になるホルモン治療が緊急に必要とされている。この研究はてんかんおよび自閉症において600±2000人の被験者の調査において検証された新たな計算上の生物統計学的手段(muGWAS)を用いて3つのゲノムワイド関連研究(GWAS)からの既存データを再解析した。MuGWASは、遺伝的疾患の遺伝情報を統計的方法に、GWASを適応的ゲノム全体の重要性を決定するための規則に組み込んで、隣接するいくつかの一塩基多型を共同で分析する。国立衛生研究所の「Up For A Challenge」(U4C)プロジェクトの下で入手可能とされた1000-2000の3つの独立したGWASの結果は、細胞周期制御および受容体/ AKTシグナル伝達を確認しただけでなく、乳がんGWASにおいても初めて、エンド-/エキソサイトーシス(EEC)に関与する多くの遺伝子を同定し、その大部分は既に乳癌の機能および発現研究において明らかにされた。特に、この発見には、EECを制御するホスファチジルイノシトールサイクルに入るリン脂質(AGPAT3、AGPAT4、DGKQ、LPPR1)を代謝する遺伝子(ATP8A1、ATP8B1、ANO4、ABCA1)が含まれる。これらの新しい知見は、癌の局所的拡散、エキソソームのパッケージング(臓器特異的転移のための遠隔微小環境を調製する)、β1インテグリンのエンドサイトーシス(転移性形質および間葉移行の広がりに必要とされる)の新規介入としてリン脂質を除去することを示唆している。β-シクロデキストリン(βCD)は、インビトロおよび乳癌の動物研究において有効であることが既に示されているが、コレステロール関連の聴覚毒性を示す。より小さいα-シクロデキストリン(αCD)もリン脂質を捕捉するが、コレステロールには適合しない。インビトロ研究は、ヒドロキシプロピル(HP)-αCDが、受容体陰性およびエストロゲン受容体陽性乳癌の両方のヒト細胞の移動に対してHPβCDの2倍の有効性を有することを確認した。もし以前に成功したβCDを用いた動物実験がより安全で効果的なαCDで再現されれば、αCDによるアジュバント治療の臨床試験が正当化される。最終的に、すべての乳がんはHPαCDによる治療の恩恵を受けることが期待されていますが、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)を有する女性においては、治療の選択肢が少なく、癌がより積極的に進歩するため、最も有益である。
参考論文
Complex polymorphisms in endocytosis genes suggest alpha-cyclodextrin as a treatment for breast cancer.
Wittkowski KM1, Dadurian C1, Seybold MP2, Kim HS3, Hoshino A3, Lyden D3.
1 Center for Clinical and Translational Science, The Rockefeller University, New York, New York, United States of America.
2 Institut für Formale Methoden der Informatik, Universität Stuttgart, Stuttgart, Germany.
3 Department of Pediatrics, and Cell and Developmental Biology Weill Medical College of Cornell University, New York, New York, United States of America.
PLoS One. 2018 Jul 2
Current Impact Factor of 2.766

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